在药物开发过程中有近三分之一的候选药物水溶性低,从而严重限制了其临床转化。将药物与聚合物制备成无定形固体分散体,可显著提高药物的溶解速率,这是解决难溶性药物口服吸收问题的有效途径。
固体分散体以其无定形形式存在,破除了药物晶体的晶格限制,增加药物分子所处的能级,处于热力学不稳定状态,易导致其向稳定的结晶型转变。这时就需要聚合物载体来维持其无定形状态,所用载体应与药物具有良好的混溶性。
HPMCAS是羟丙甲纤维素的醋酸酯和琥珀酸酯混合物,易溶于挥发性有机溶剂,如甲醇和丙酮。由于许多难溶性药物可溶于这些溶剂,因此可使用喷雾干燥法将他们制备成基于HPMCAS的喷雾干燥固体分散体(Spray Dried Dispersion, SDD)。与结晶药物相比,基于HPMCAS的SDD可以增加药物的溶解度、提高药物溶出速率,且可在一段生理相关时间内维持其在肠道环境中的过饱和度。而使基于HPMCAS的SDD具有以上优势离不开HPMCAS以下独特的性质。
溶剂选择应考虑对药物和载体的溶解度及安全性,一般药物在有机溶剂的溶解度要达到50mg/ml,这样就对聚合物在有机溶剂中的溶解度要求更加高。合适的有机溶剂能够保证药物和聚合物完全溶解,且在喷雾干燥过程药物不会有晶体析出。
固含量影响固体分散体的粒径分布,聚合物的使用量通常在药物的2-3倍。具有高结晶倾向的化合物(Tm/Tg> 1.4的化合物)可能需要在聚合物分散体中具有较高的稀释度(较低的活性负载)才能达到适当的物理稳定性。
①喷雾溶液制备:配制溶液时应注意控制加料速度,尤其对于粘性溶液,需避免粉末团聚,粉末团块需较长时间才能溶解,影响工艺效率及顺畅性。
②雾化:液滴尺寸是影响固体分散体粒径的重要因素,液滴尺寸的大小与喷速和雾化压力密切相关,在溶液浓度和喷速相同时,较高的雾化压力可得到较细的干燥颗粒。当雾化压力相同时,较快的喷速可能导致干燥后的颗粒粒径变大。同时,较快的喷速可能导致雾滴密度增加,进而增加能量传递阻力,降低液滴干燥效率,使溶剂残留增加。
喷雾干燥设备有多种雾化方式,但本质上均需使液体和周围气体之间高速对流交换。常用的是离心式和压力式雾化器。压力式雾化器中液滴同热空气并流下降,此种雾化器无需消耗压缩气体,机械简单,但大规模制备小颗粒能力有限。离心式雾化器中热空气呈螺旋状进入干燥室,所制备颗粒粒度范围较窄,但不适于粘性成膜溶液,机械复杂,需要定期维护部件。