GLP-1 受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）的吸入制剂开发是当前药物递送领域的热点之一，旨在通过非注射途径提高患者依从性，同时保留药物的降血糖和减重疗效。诺和诺德曾开发 GLP-1 吸入剂（NN9924），但因生物利用度低和咳嗽副作用终止。辉瑞探索过 Exubera（胰岛素吸入剂）技术转化，但未成功推广。MannKind 采用 Technosphere® 技术成功上市吸入人胰岛素吸入粉雾剂 Afrezza 等。胰高血糖素样肽-1是一种作用于胰腺 β 细胞的激素，能增加胰岛素合成并延缓胃排空；同时也作用于中枢神经系统，增加饱腹感。通过对该激素进行修饰，获得了对酶降解敏感性较低的激动剂，半衰期可达 180 小时，例如‌司美格鲁肽 (SMG) 。目前，SMG 已被批准用于皮下注射和口服治疗 2 型糖尿病，并且已被证明是控制肥胖最有效的 GLP-1 激动剂。为了克服现有两种给药途径（指注射和口服）需要冷藏储存条件及生物利用度低的问题，一种对患者更友好的给药方式，如吸入干粉制剂 (DPI)，可能是一种选择。然而，作为一种生物药物，必须考虑溶液稳定性、与辅料的相容性以及在喷雾干燥过程中的保护等方面。 本项目的目的是将 SMG 配制成喷雾干燥的吸入粉末，保持肽的稳定性并达到令人满意的可吸入性。进行了初步的处方前研究，以确定原料溶液中缓冲液类型及其浓度以及合适的辅料的最佳条件，从而获得稳定且可吸入的喷雾干燥 SMG。

原料 L-亮氨酸 (L-leucine) 司美格鲁肽 (Semaglutide) BioHale® 海藻糖二水合物(DFE Pharma 公司)

所有测试的八种组合均未对肽的稳定性产生影响，因为没有形成聚集体，也未观察到化学降解的证据。 使用已知会影响工艺产率和粉末可吸入性的较低缓冲液量（即5 mm）以及为最大化工艺结果的最高固含量（即 0.8% w/v）的溶液进行喷雾干燥。尽管使用了不同的缓冲液，所得粉末的 API 含量接近理论值，水分含量低于 4% w/w。 空气动力学沉积不同： SMG_TRIS 在入口 (IP) 和撞击器的前几级（1至 2级）显示出较高的沉积，导致可吸入性较低。 SMG_P 显示出非常高的细颗粒分数(FPF) (60%)和约 20% 的超细颗粒分数，表明潜在的肺泡沉积和吸收更高。 这可能是由于所使用的缓冲液不同导致两种粉末的形态差异（图 2）： SMG_TRIS 的特征是尺寸为 5-6μm 的聚集微粒 SMG_P 的特征是平均尺寸为 2-3μm 的皱缩微粒

GLP-1 吸入制剂的开发需跨学科合作（制剂学、流体力学、临床医学），尽管技术门槛高，但一旦突破将显著改变糖尿病/肥胖治疗格局。通过应用处方前研究，能够轻松获得一种保留司美格鲁肽活性且可吸入的吸入干粉。将进一步研究粉末组成和喷雾干燥工艺参数的优化，以最大化在肺泡区域的沉积从而实现全身吸收。此外，将开展侧重于实现 DPI SMG 产品工业化（即粉末自动灌装和产品稳定性）的可行性研究。