多肽生产原理:多肽合成是通过氨基酸之间的缩合反应来构建肽链。通常采用固相合成法,将第一个氨基酸的羧基与固相载体相连,然后依次将其他氨基酸的氨基与前一个氨基酸的羧基进行缩合反应,逐步延长肽链,最后从固相载体上切割下来并进行纯化等处理.
寡核苷酸生产原理:目前常用固相亚磷酰胺法合成寡核苷酸。将核苷 3’固定在固相载体上,并在 5’上连接保护基团,合成方向由 3’端向 5’端进行,相邻核苷酸通过 3'→5' 磷酸二酯键连接,每个循环包括脱保护、偶联、盖帽、氧化等步骤,最后将合成好的寡核苷酸从固相载体上切割下来,再经过脱保护基、纯化、定量等处理得到最终产品.
常规技术方案
多肽生产:首先进行氨基酸的活化与保护,然后在固相载体上逐步偶联氨基酸,完成肽链合成后,进行切割和脱保护反应,得到粗品多肽,再通过高效液相色谱等方法进行纯化,去除杂质和未反应的原料,最后经过冻干等干燥工艺得到多肽原料药。
寡核苷酸生产:先进行固相载体的预处理和核苷单体的活化,接着按照固相亚磷酰胺法的步骤进行循环合成,得到寡核苷酸链后进行切割、脱保护、纯化和定量等操作,以获得高纯度的寡核苷酸原料药.
喷雾干燥工艺
原理:喷雾干燥是将液体物料通过雾化器分散成微小的雾滴,然后与热空气或其他干燥介质接触,使雾滴中的溶剂迅速蒸发,从而得到干燥的粉末或颗粒状产品。在多肽及寡核苷酸原料药生产中,可将溶解有原料药的溶液或悬浮液进行喷雾干燥.
优势:
高效快速:能够在短时间内实现物料的干燥,大大提高生产效率,适合大规模工业化生产.
保持活性:与一些传统干燥方法相比,喷雾干燥过程中物料受热时间短,可有效降低对多肽及寡核苷酸活性的影响,更好地保留其生物活性.
颗粒特性可控:通过调整工艺参数,如雾化器类型、进风温度、进料速度等,可以控制干燥后粉末的粒径、粒度分布、形态等特性,满足不同的制剂需求,例如可获得适合肺部或鼻腔输送的特定粒径范围的颗粒.
不添加乳化剂:避免了乳化剂可能对药物活性和人体产生的潜在不良影响,提高了药物的安全性和质量 。
具体技术方案:
原料准备:将多肽或寡核苷酸溶解在适当的溶剂中,制成一定浓度的溶液或悬浮液,确保物料具有良好的流动性和溶解性,以便能够顺利通过雾化器进行雾化。
雾化处理:根据物料的性质和生产要求选择合适的雾化器,如离心式雾化器、压力式雾化器或气流式雾化器等。雾化器将液体物料分散成微小的雾滴,液滴的大小和分布对干燥效果及产品质量至关重要。一般来说,较小的液滴能够获得更快的干燥速度和更均匀的干燥产品,但过小的液滴可能会导致粉末的团聚或飞扬损失.
干燥过程:雾化后的液滴进入干燥室,与经过加热的干燥介质(如热空气)充分接触。热空气的温度、湿度和流速等参数需要根据物料的特性和干燥要求进行精确控制。在干燥过程中,雾滴中的溶剂迅速蒸发,溶质则固化形成粉末或颗粒状的原料药。为了避免高温对多肽及寡核苷酸活性的影响,通常会采用较低的进风温度,如 40℃-60℃左右,同时控制干燥时间在较短的范围内.
收集与后处理:干燥后的多肽或寡核苷酸粉末通过旋风分离器、布袋除尘器等收集装置进行收集,得到的产品可能还需要进行进一步的处理,如过筛、混合、包装等,以确保产品的质量和稳定性符合药用标准.
应用案例与发展趋势
应用案例:诺泰生物与美国斯普瑞喷雾系统公司合作,将静电喷雾干燥技术应用于多肽原料药的商业化生产,通过优化颗粒的尺寸与形态,提高了药物的生物利用度,克服了传统工艺的瓶颈限制,显著缩短了生产周期,提高了生产效率.
发展趋势:随着对多肽及寡核苷酸类药物需求的不断增加,喷雾干燥工艺在该领域的应用将不断拓展和深化。一方面,研究人员将继续探索和优化喷雾干燥的工艺参数,以进一步提高产品的质量和性能;另一方面,结合其他先进技术,如纳米技术、微流控技术等,开发出更加高效、精准的多肽及寡核苷酸原料药生产工艺,为新型药物的研发和生产提供有力支持 。